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<ul class="summary">
<li><a href="./">Genética II</a></li>
<li class="divider"></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="index.html"><a href="index.html"><i class="fa fa-check"></i>Prefacio</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="index.html"><a href="index.html#nuestra-filosofía-del-no-tanto"><i class="fa fa-check"></i>Nuestra filosofía del NO (tanto)</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="index.html"><a href="index.html#qué-es-y-qué-no-es-este-libro"><i class="fa fa-check"></i>¿Qué ES y qué NO ES este libro?</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="index.html"><a href="index.html#bibliografía-recomendada-para-este-curso"><i class="fa fa-check"></i>Bibliografía recomendada para este curso</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="index.html"><a href="index.html#responsabilidades-y-agradecimientos"><i class="fa fa-check"></i>Responsabilidades y Agradecimientos</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="index.html"><a href="index.html#íconos-utilizados-en-este-libro"><i class="fa fa-check"></i>Íconos utilizados en este libro</a></li>
</ul></li>
<li class="part"><span><b>Parte I: Genómica</b></span></li>
<li class="chapter" data-level="1" data-path="intro.html"><a href="intro.html"><i class="fa fa-check"></i><b>1</b> Introducción a la Genómica</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="1.1" data-path="intro.html"><a href="intro.html#variabilidad-genética"><i class="fa fa-check"></i><b>1.1</b> Variabilidad genética</a></li>
<li class="chapter" data-level="1.2" data-path="intro.html"><a href="intro.html#genómica-composicional"><i class="fa fa-check"></i><b>1.2</b> Genómica composicional</a></li>
<li class="chapter" data-level="1.3" data-path="intro.html"><a href="intro.html#genómica-comparativa"><i class="fa fa-check"></i><b>1.3</b> Genómica comparativa</a></li>
<li class="chapter" data-level="1.4" data-path="intro.html"><a href="intro.html#genómica-funcional"><i class="fa fa-check"></i><b>1.4</b> Genómica funcional</a></li>
<li class="chapter" data-level="1.5" data-path="intro.html"><a href="intro.html#conclusión"><i class="fa fa-check"></i><b>1.5</b> Conclusión</a></li>
<li class="chapter" data-level="1.6" data-path="intro.html"><a href="intro.html#actividades"><i class="fa fa-check"></i><b>1.6</b> Actividades</a></li>
</ul></li>
<li class="part"><span><b>Parte II: Genética de Poblaciones</b></span></li>
<li class="chapter" data-level="2" data-path="variacion.html"><a href="variacion.html"><i class="fa fa-check"></i><b>2</b> Variación y equilibrio de Hardy-Weinberg</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="2.1" data-path="variacion.html"><a href="variacion.html#el-equilibrio-de-hardy-weinberg"><i class="fa fa-check"></i><b>2.1</b> El equilibrio de Hardy-Weinberg</a></li>
<li class="chapter" data-level="2.2" data-path="variacion.html"><a href="variacion.html#hardy-weinberg-en-especies-dioicas-dos-sexos"><i class="fa fa-check"></i><b>2.2</b> Hardy-Weinberg en especies dioicas (dos sexos)</a></li>
<li class="chapter" data-level="2.3" data-path="variacion.html"><a href="variacion.html#heterocigotas-freq-alelica"><i class="fa fa-check"></i><b>2.3</b> H-W: la frecuencia de heterocigotas en función de la frecuencia alélica</a></li>
<li class="chapter" data-level="2.4" data-path="variacion.html"><a href="variacion.html#el-equilibrio-de-hardy-weinberg-en-cromosomas-ligados-al-sexo"><i class="fa fa-check"></i><b>2.4</b> El equilibrio de Hardy-Weinberg en cromosomas ligados al sexo</a></li>
<li class="chapter" data-level="2.5" data-path="variacion.html"><a href="variacion.html#tres-o-más-alelos"><i class="fa fa-check"></i><b>2.5</b> Tres o más alelos</a></li>
<li class="chapter" data-level="2.6" data-path="variacion.html"><a href="variacion.html#la-estimación-de-frecuencias-y-el-equilibrio-o-no"><i class="fa fa-check"></i><b>2.6</b> La estimación de frecuencias y el equilibrio (o no)</a></li>
<li class="chapter" data-level="2.7" data-path="variacion.html"><a href="variacion.html#el-sistema-abo"><i class="fa fa-check"></i><b>2.7</b> El sistema ABO</a></li>
<li class="chapter" data-level="2.8" data-path="variacion.html"><a href="variacion.html#dónde-se-esconden-los-alelos-recesivos"><i class="fa fa-check"></i><b>2.8</b> ¿Dónde se “esconden” los alelos recesivos?</a></li>
<li class="chapter" data-level="2.9" data-path="variacion.html"><a href="variacion.html#hardy-weinberg-en-especies-poliploides"><i class="fa fa-check"></i><b>2.9</b> Hardy-Weinberg en especies poliploides</a></li>
<li class="chapter" data-level="2.10" data-path="variacion.html"><a href="variacion.html#geometría-y-genética-los-diagramas-de-de-finetti"><i class="fa fa-check"></i><b>2.10</b> Geometría y Genética: los diagramas de <em>de Finetti</em></a></li>
<li class="chapter" data-level="2.11" data-path="variacion.html"><a href="variacion.html#estimacion-abo"><i class="fa fa-check"></i><b>2.11</b> La estimación de frecuencias en el locus ABO</a></li>
<li class="chapter" data-level="2.12" data-path="variacion.html"><a href="variacion.html#conclusión-1"><i class="fa fa-check"></i><b>2.12</b> Conclusión</a></li>
<li class="chapter" data-level="2.13" data-path="variacion.html"><a href="variacion.html#actividades-1"><i class="fa fa-check"></i><b>2.13</b> Actividades</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="3" data-path="deriva.html"><a href="deriva.html"><i class="fa fa-check"></i><b>3</b> Deriva genética</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="3.1" data-path="deriva.html"><a href="deriva.html#el-rol-de-los-procesos-estocásticos-en-la-genética"><i class="fa fa-check"></i><b>3.1</b> El rol de los procesos estocásticos en la genética</a></li>
<li class="chapter" data-level="3.2" data-path="deriva.html"><a href="deriva.html#el-modelo-de-wright-fisher"><i class="fa fa-check"></i><b>3.2</b> El modelo de Wright-Fisher</a></li>
<li class="chapter" data-level="3.3" data-path="deriva.html"><a href="deriva.html#la-subdivisión-poblacional-y-la-evolución-de-las-frecuencias-alélicas"><i class="fa fa-check"></i><b>3.3</b> La subdivisión poblacional y la evolución de las frecuencias alélicas</a></li>
<li class="chapter" data-level="3.4" data-path="deriva.html"><a href="deriva.html#cadenas-de-markov"><i class="fa fa-check"></i><b>3.4</b> Cadenas de Markov</a></li>
<li class="chapter" data-level="3.5" data-path="deriva.html"><a href="deriva.html#tamaño-efectivo-poblacional"><i class="fa fa-check"></i><b>3.5</b> Tamaño efectivo poblacional</a></li>
<li class="chapter" data-level="3.6" data-path="deriva.html"><a href="deriva.html#aproximación-de-difusión"><i class="fa fa-check"></i><b>3.6</b> Aproximación de difusión</a></li>
<li class="chapter" data-level="3.7" data-path="deriva.html"><a href="deriva.html#probabilidad-de-fijación-y-tiempos-de-fijación"><i class="fa fa-check"></i><b>3.7</b> Probabilidad de fijación y tiempos de fijación</a></li>
<li class="chapter" data-level="3.8" data-path="deriva.html"><a href="deriva.html#el-modelo-coalescente"><i class="fa fa-check"></i><b>3.8</b> El modelo coalescente</a></li>
<li class="chapter" data-level="3.9" data-path="deriva.html"><a href="deriva.html#conclusión-2"><i class="fa fa-check"></i><b>3.9</b> Conclusión</a></li>
<li class="chapter" data-level="3.10" data-path="deriva.html"><a href="deriva.html#actividades-2"><i class="fa fa-check"></i><b>3.10</b> Actividades</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="4" data-path="seleccion.html"><a href="seleccion.html"><i class="fa fa-check"></i><b>4</b> Selección natural</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="4.1" data-path="seleccion.html"><a href="seleccion.html#el-concepto-de-fitness"><i class="fa fa-check"></i><b>4.1</b> El concepto de “<em>fitness</em>”</a></li>
<li class="chapter" data-level="4.2" data-path="seleccion.html"><a href="seleccion.html#selección-natural-en-el-modelo-de-un-locus-con-dos-alelos"><i class="fa fa-check"></i><b>4.2</b> Selección natural en el modelo de un locus con dos alelos</a></li>
<li class="chapter" data-level="4.3" data-path="seleccion.html"><a href="seleccion.html#diferentes-formas-de-selección"><i class="fa fa-check"></i><b>4.3</b> Diferentes formas de selección</a></li>
<li class="chapter" data-level="4.4" data-path="seleccion.html"><a href="seleccion.html#el-teorema-fundamental-de-la-selección-natural"><i class="fa fa-check"></i><b>4.4</b> El teorema fundamental de la selección natural</a></li>
<li class="chapter" data-level="4.5" data-path="seleccion.html"><a href="seleccion.html#equilibrio-selección-mutación"><i class="fa fa-check"></i><b>4.5</b> Equilibrio selección-mutación</a></li>
<li class="chapter" data-level="4.6" data-path="seleccion.html"><a href="seleccion.html#la-fuerza-de-la-selección-natural"><i class="fa fa-check"></i><b>4.6</b> La fuerza de la selección natural</a></li>
<li class="chapter" data-level="4.7" data-path="seleccion.html"><a href="seleccion.html#equilibrio-selección-deriva"><i class="fa fa-check"></i><b>4.7</b> Equilibrio selección-deriva</a></li>
<li class="chapter" data-level="4.8" data-path="seleccion.html"><a href="seleccion.html#otros-tipos-de-selección-y-complejidades"><i class="fa fa-check"></i><b>4.8</b> Otros tipos de selección y complejidades</a></li>
<li class="chapter" data-level="4.9" data-path="seleccion.html"><a href="seleccion.html#conclusión-3"><i class="fa fa-check"></i><b>4.9</b> Conclusión</a></li>
<li class="chapter" data-level="4.10" data-path="seleccion.html"><a href="seleccion.html#actividades-3"><i class="fa fa-check"></i><b>4.10</b> Actividades</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="5" data-path="dosloci.html"><a href="dosloci.html"><i class="fa fa-check"></i><b>5</b> Dinámica de 2 <em>loci</em></a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="5.1" data-path="dosloci.html"><a href="dosloci.html#desequilibrio-de-ligamiento-y-recombinación"><i class="fa fa-check"></i><b>5.1</b> Desequilibrio de ligamiento y recombinación</a></li>
<li class="chapter" data-level="5.2" data-path="dosloci.html"><a href="dosloci.html#la-evolución-en-el-tiempo-del-desequilibrio-de-ligamiento"><i class="fa fa-check"></i><b>5.2</b> La evolución en el tiempo del desequilibrio de ligamiento</a></li>
<li class="chapter" data-level="5.3" data-path="dosloci.html"><a href="dosloci.html#otras-medidas-de-asociación"><i class="fa fa-check"></i><b>5.3</b> Otras medidas de asociación</a></li>
<li class="chapter" data-level="5.4" data-path="dosloci.html"><a href="dosloci.html#selección-en-modelos-de-dos-loci"><i class="fa fa-check"></i><b>5.4</b> Selección en modelos de dos <em>loci</em></a></li>
<li class="chapter" data-level="5.5" data-path="dosloci.html"><a href="dosloci.html#arrastre-genético-genetic-hitchhiking-o-genetic-draft"><i class="fa fa-check"></i><b>5.5</b> Arrastre genético (“<em>genetic hitchhiking</em>” o “<em>genetic draft</em>”)</a></li>
<li class="chapter" data-level="5.6" data-path="dosloci.html"><a href="dosloci.html#causas-del-desequilibrio-de-ligamiento"><i class="fa fa-check"></i><b>5.6</b> Causas del desequilibrio de ligamiento</a></li>
<li class="chapter" data-level="5.7" data-path="dosloci.html"><a href="dosloci.html#conclusión-4"><i class="fa fa-check"></i><b>5.7</b> Conclusión</a></li>
<li class="chapter" data-level="5.8" data-path="dosloci.html"><a href="dosloci.html#actividades-4"><i class="fa fa-check"></i><b>5.8</b> Actividades</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="6" data-path="aparnoalazar.html"><a href="aparnoalazar.html"><i class="fa fa-check"></i><b>6</b> Apareamientos no-aleatorios</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="6.1" data-path="aparnoalazar.html"><a href="aparnoalazar.html#el-concepto-de-identidad-por-ascendencia-ibd"><i class="fa fa-check"></i><b>6.1</b> El concepto de “identidad por ascendencia” (IBD)</a></li>
<li class="chapter" data-level="6.2" data-path="aparnoalazar.html"><a href="aparnoalazar.html#generalización-de-hardy-weinberg-para-apareamientos-no-aleatorios"><i class="fa fa-check"></i><b>6.2</b> Generalización de Hardy-Weinberg para apareamientos no-aleatorios</a></li>
<li class="chapter" data-level="6.3" data-path="aparnoalazar.html"><a href="aparnoalazar.html#f-como-correlación-entre-gametos-unidos"><i class="fa fa-check"></i><b>6.3</b> <span class="math inline">\(F\)</span> como correlación entre gametos unidos</a></li>
<li class="chapter" data-level="6.4" data-path="aparnoalazar.html"><a href="aparnoalazar.html#endocría-y-depresión-endogámica"><i class="fa fa-check"></i><b>6.4</b> Endocría y depresión endogámica</a></li>
<li class="chapter" data-level="6.5" data-path="aparnoalazar.html"><a href="aparnoalazar.html#un-caso-extremo-la-autogamia"><i class="fa fa-check"></i><b>6.5</b> Un caso extremo: la autogamia</a></li>
<li class="chapter" data-level="6.6" data-path="aparnoalazar.html"><a href="aparnoalazar.html#el-coeficiente-de-endocría-y-los-estadísticos-f"><i class="fa fa-check"></i><b>6.6</b> El coeficiente de endocría y los estadísticos <em>F</em></a></li>
<li class="chapter" data-level="6.7" data-path="aparnoalazar.html"><a href="aparnoalazar.html#el-efecto-wahlund"><i class="fa fa-check"></i><b>6.7</b> El efecto Wahlund</a></li>
<li class="chapter" data-level="6.8" data-path="aparnoalazar.html"><a href="aparnoalazar.html#subdivisión-migración-y-el-modelo-de-islas"><i class="fa fa-check"></i><b>6.8</b> Subdivisión, migración y el modelo de islas</a></li>
<li class="chapter" data-level="6.9" data-path="aparnoalazar.html"><a href="aparnoalazar.html#mecanismos-de-especiación"><i class="fa fa-check"></i><b>6.9</b> Mecanismos de especiación</a></li>
<li class="chapter" data-level="6.10" data-path="aparnoalazar.html"><a href="aparnoalazar.html#conclusión-5"><i class="fa fa-check"></i><b>6.10</b> Conclusión</a></li>
<li class="chapter" data-level="6.11" data-path="aparnoalazar.html"><a href="aparnoalazar.html#actividades-5"><i class="fa fa-check"></i><b>6.11</b> Actividades</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="7" data-path="microbial.html"><a href="microbial.html"><i class="fa fa-check"></i><b>7</b> Genética de poblaciones microbianas</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="7.1" data-path="microbial.html"><a href="microbial.html#genómica-y-mecanismos-de-herencia-en-procariotas"><i class="fa fa-check"></i><b>7.1</b> Genómica y mecanismos de herencia en procariotas</a></li>
<li class="chapter" data-level="7.2" data-path="microbial.html"><a href="microbial.html#dinámica-de-las-poblaciones-bacterianas"><i class="fa fa-check"></i><b>7.2</b> Dinámica de las poblaciones bacterianas</a></li>
<li class="chapter" data-level="7.3" data-path="microbial.html"><a href="microbial.html#modelos-haploides-de-selección-natural"><i class="fa fa-check"></i><b>7.3</b> Modelos haploides de selección natural</a></li>
<li class="chapter" data-level="7.4" data-path="microbial.html"><a href="microbial.html#los-modelos-de-moran-y-de-fisión-vs-el-de-wright-fisher"><i class="fa fa-check"></i><b>7.4</b> Los modelos de Moran y de fisión <em>vs</em> el de Wright-Fisher</a></li>
<li class="chapter" data-level="7.5" data-path="microbial.html"><a href="microbial.html#el-rol-de-la-transferencia-horizontal"><i class="fa fa-check"></i><b>7.5</b> El rol de la transferencia horizontal</a></li>
<li class="chapter" data-level="7.6" data-path="microbial.html"><a href="microbial.html#seleccionismo-vs-neutralismo-los-procariotas-en-el-debate"><i class="fa fa-check"></i><b>7.6</b> Seleccionismo <em>vs</em> neutralismo: los procariotas en el debate</a></li>
<li class="chapter" data-level="7.7" data-path="microbial.html"><a href="microbial.html#genómica-poblacional"><i class="fa fa-check"></i><b>7.7</b> Genómica poblacional</a></li>
<li class="chapter" data-level="7.8" data-path="microbial.html"><a href="microbial.html#genes-de-resistencia"><i class="fa fa-check"></i><b>7.8</b> Genes de resistencia</a></li>
<li class="chapter" data-level="7.9" data-path="microbial.html"><a href="microbial.html#introducción-a-la-epidemiología-modelos-compartimentales"><i class="fa fa-check"></i><b>7.9</b> Introducción a la epidemiología: modelos compartimentales</a></li>
<li class="chapter" data-level="7.10" data-path="microbial.html"><a href="microbial.html#conclusión-6"><i class="fa fa-check"></i><b>7.10</b> Conclusión</a></li>
<li class="chapter" data-level="7.11" data-path="microbial.html"><a href="microbial.html#actividades-6"><i class="fa fa-check"></i><b>7.11</b> Actividades</a></li>
</ul></li>
<li class="part"><span><b>Parte III: Genética Cuantitativa</b></span></li>
<li class="chapter" data-level="8" data-path="modelogenbas.html"><a href="modelogenbas.html"><i class="fa fa-check"></i><b>8</b> El modelo genético básico</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="8.1" data-path="modelogenbas.html"><a href="modelogenbas.html#variación-continua-y-discreta"><i class="fa fa-check"></i><b>8.1</b> Variación continua y discreta</a></li>
<li class="chapter" data-level="8.2" data-path="modelogenbas.html"><a href="modelogenbas.html#el-modelo-genético-básico"><i class="fa fa-check"></i><b>8.2</b> El modelo genético básico</a></li>
<li class="chapter" data-level="8.3" data-path="modelogenbas.html"><a href="modelogenbas.html#modelo-genético-básico-un-locus-con-dos-alelos"><i class="fa fa-check"></i><b>8.3</b> Modelo genético básico: un <em>locus</em> con dos alelos</a></li>
<li class="chapter" data-level="8.4" data-path="modelogenbas.html"><a href="modelogenbas.html#efecto-medio"><i class="fa fa-check"></i><b>8.4</b> Efecto medio</a></li>
<li class="chapter" data-level="8.5" data-path="modelogenbas.html"><a href="modelogenbas.html#valor-reproductivo-o-valor-de-cría"><i class="fa fa-check"></i><b>8.5</b> Valor reproductivo (o valor de cría)</a></li>
<li class="chapter" data-level="8.6" data-path="modelogenbas.html"><a href="modelogenbas.html#desvío-de-dominancia"><i class="fa fa-check"></i><b>8.6</b> Desvío de dominancia</a></li>
<li class="chapter" data-level="8.7" data-path="modelogenbas.html"><a href="modelogenbas.html#interacción-genotipo-x-ambiente"><i class="fa fa-check"></i><b>8.7</b> Interacción Genotipo x Ambiente</a></li>
<li class="chapter" data-level="8.8" data-path="modelogenbas.html"><a href="modelogenbas.html#la-varianza-en-el-modelo-genético-básico"><i class="fa fa-check"></i><b>8.8</b> La varianza en el modelo genético básico</a></li>
<li class="chapter" data-level="8.9" data-path="modelogenbas.html"><a href="modelogenbas.html#conclusión-7"><i class="fa fa-check"></i><b>8.9</b> Conclusión</a></li>
<li class="chapter" data-level="8.10" data-path="modelogenbas.html"><a href="modelogenbas.html#actividades-7"><i class="fa fa-check"></i><b>8.10</b> Actividades</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="9" data-path="parentesco.html"><a href="parentesco.html"><i class="fa fa-check"></i><b>9</b> Parentesco y semejanza entre parientes</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="9.1" data-path="parentesco.html"><a href="parentesco.html#parentesco-1"><i class="fa fa-check"></i><b>9.1</b> Parentesco</a></li>
<li class="chapter" data-level="9.2" data-path="parentesco.html"><a href="parentesco.html#parentesco-aditivo"><i class="fa fa-check"></i><b>9.2</b> Parentesco aditivo</a></li>
<li class="chapter" data-level="9.3" data-path="parentesco.html"><a href="parentesco.html#parentesco-de-dominancia"><i class="fa fa-check"></i><b>9.3</b> Parentesco de dominancia</a></li>
<li class="chapter" data-level="9.4" data-path="parentesco.html"><a href="parentesco.html#semejanza-entre-parientes"><i class="fa fa-check"></i><b>9.4</b> Semejanza entre parientes</a></li>
<li class="chapter" data-level="9.5" data-path="parentesco.html"><a href="parentesco.html#estimación-de-las-varianzas-aditiva-y-de-dominancia"><i class="fa fa-check"></i><b>9.5</b> Estimación de las varianzas aditiva y de dominancia</a></li>
<li class="chapter" data-level="9.6" data-path="parentesco.html"><a href="parentesco.html#parentesco-genómico"><i class="fa fa-check"></i><b>9.6</b> Parentesco genómico</a></li>
<li class="chapter" data-level="9.7" data-path="parentesco.html"><a href="parentesco.html#estudios-de-ascendencia-ancestría"><i class="fa fa-check"></i><b>9.7</b> Estudios de ascendencia (“ancestría”)</a></li>
<li class="chapter" data-level="9.8" data-path="parentesco.html"><a href="parentesco.html#conclusión-8"><i class="fa fa-check"></i><b>9.8</b> Conclusión</a></li>
<li class="chapter" data-level="9.9" data-path="parentesco.html"><a href="parentesco.html#actividades-8"><i class="fa fa-check"></i><b>9.9</b> Actividades</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="10" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html"><i class="fa fa-check"></i><b>10</b> Parámetros genéticos: heredabilidad y repetibilidad</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="10.1" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#heredabilidad"><i class="fa fa-check"></i><b>10.1</b> Heredabilidad</a></li>
<li class="chapter" data-level="10.2" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#heredabilidad-en-sentido-amplio-y-sentido-estricto"><i class="fa fa-check"></i><b>10.2</b> Heredabilidad en sentido amplio y sentido estricto</a></li>
<li class="chapter" data-level="10.3" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#heredabilidad-lograda"><i class="fa fa-check"></i><b>10.3</b> Heredabilidad lograda</a></li>
<li class="chapter" data-level="10.4" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#heredabilidad-en-poblaciones-agronómicaslab.-vs-poblaciones-naturales"><i class="fa fa-check"></i><b>10.4</b> Heredabilidad en poblaciones agronómicas/lab. vs poblaciones naturales</a></li>
<li class="chapter" data-level="10.5" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#heredabilidad-y-filogenética"><i class="fa fa-check"></i><b>10.5</b> Heredabilidad y filogenética</a></li>
<li class="chapter" data-level="10.6" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#heredabilidad-en-la-era-genómica"><i class="fa fa-check"></i><b>10.6</b> Heredabilidad en la era genómica</a></li>
<li class="chapter" data-level="10.7" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#métodos-más-avanzados-de-estimación"><i class="fa fa-check"></i><b>10.7</b> Métodos más avanzados de estimación</a></li>
<li class="chapter" data-level="10.8" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#repetibilidad"><i class="fa fa-check"></i><b>10.8</b> Repetibilidad</a></li>
<li class="chapter" data-level="10.9" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#la-repetibilidad-como-herramienta-en-la-predicción"><i class="fa fa-check"></i><b>10.9</b> La repetibilidad como herramienta en la predicción</a></li>
<li class="chapter" data-level="10.10" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#evolucionabilidad"><i class="fa fa-check"></i><b>10.10</b> Evolucionabilidad</a></li>
<li class="chapter" data-level="10.11" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#conclusión-9"><i class="fa fa-check"></i><b>10.11</b> Conclusión</a></li>
<li class="chapter" data-level="10.12" data-path="pargen.html"><a href="pargen.html#actividades-9"><i class="fa fa-check"></i><b>10.12</b> Actividades</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="11" data-path="selartifI.html"><a href="selartifI.html"><i class="fa fa-check"></i><b>11</b> Selección Artificial I</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="11.1" data-path="selartifI.html"><a href="selartifI.html#factores-de-corrección"><i class="fa fa-check"></i><b>11.1</b> Factores de corrección</a></li>
<li class="chapter" data-level="11.2" data-path="selartifI.html"><a href="selartifI.html#la-respuesta-a-la-selección-y-su-predicción"><i class="fa fa-check"></i><b>11.2</b> La respuesta a la selección y su predicción</a></li>
<li class="chapter" data-level="11.3" data-path="selartifI.html"><a href="selartifI.html#diferencial-de-selección-e-intensidad-de-selección"><i class="fa fa-check"></i><b>11.3</b> Diferencial de selección e intensidad de selección</a></li>
<li class="chapter" data-level="11.4" data-path="selartifI.html"><a href="selartifI.html#intensidad-de-selección-y-proporción-seleccionada"><i class="fa fa-check"></i><b>11.4</b> Intensidad de selección y proporción seleccionada</a></li>
<li class="chapter" data-level="11.5" data-path="selartifI.html"><a href="selartifI.html#intervalo-generacional"><i class="fa fa-check"></i><b>11.5</b> Intervalo generacional</a></li>
<li class="chapter" data-level="11.6" data-path="selartifI.html"><a href="selartifI.html#medidas-de-la-respuesta"><i class="fa fa-check"></i><b>11.6</b> Medidas de la respuesta</a></li>
<li class="chapter" data-level="11.7" data-path="selartifI.html"><a href="selartifI.html#progreso-genético-generacional-y-anual"><i class="fa fa-check"></i><b>11.7</b> Progreso genético generacional y anual</a></li>
<li class="chapter" data-level="11.8" data-path="selartifI.html"><a href="selartifI.html#cambio-en-las-frecuencias-alélicas-bajo-selección-artificial"><i class="fa fa-check"></i><b>11.8</b> Cambio en las frecuencias alélicas bajo selección artificial</a></li>
<li class="chapter" data-level="11.9" data-path="selartifI.html"><a href="selartifI.html#el-diferencial-de-selección-direccional-y-la-identidad-de-robertson-price"><i class="fa fa-check"></i><b>11.9</b> El diferencial de selección direccional y la identidad de Robertson-Price</a></li>
<li class="chapter" data-level="11.10" data-path="selartifI.html"><a href="selartifI.html#conclusión-10"><i class="fa fa-check"></i><b>11.10</b> Conclusión</a></li>
<li class="chapter" data-level="11.11" data-path="selartifI.html"><a href="selartifI.html#actividades-10"><i class="fa fa-check"></i><b>11.11</b> Actividades</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="12" data-path="correlacionada.html"><a href="correlacionada.html"><i class="fa fa-check"></i><b>12</b> Correlaciones y respuesta correlacionada</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="12.1" data-path="correlacionada.html"><a href="correlacionada.html#causas-genéticas-y-ambientales-de-las-correlaciones"><i class="fa fa-check"></i><b>12.1</b> Causas genéticas y ambientales de las correlaciones</a></li>
<li class="chapter" data-level="12.2" data-path="correlacionada.html"><a href="correlacionada.html#introducción-al-path-analysis"><i class="fa fa-check"></i><b>12.2</b> Introducción al “<em>path analysis</em>”</a></li>
<li class="chapter" data-level="12.3" data-path="correlacionada.html"><a href="correlacionada.html#métodos-para-determinar-la-correlación-genética"><i class="fa fa-check"></i><b>12.3</b> Métodos para determinar la correlación genética</a></li>
<li class="chapter" data-level="12.4" data-path="correlacionada.html"><a href="correlacionada.html#la-correlación-fenotípica-y-su-relación-con-otras-correlaciones"><i class="fa fa-check"></i><b>12.4</b> La correlación fenotípica y su relación con otras correlaciones</a></li>
<li class="chapter" data-level="12.5" data-path="correlacionada.html"><a href="correlacionada.html#respuesta-correlacionada"><i class="fa fa-check"></i><b>12.5</b> Respuesta correlacionada</a></li>
<li class="chapter" data-level="12.6" data-path="correlacionada.html"><a href="correlacionada.html#matrices-de-varianza-covarianza"><i class="fa fa-check"></i><b>12.6</b> Matrices de varianza-covarianza</a></li>
<li class="chapter" data-level="12.7" data-path="correlacionada.html"><a href="correlacionada.html#la-forma-generalizada-de-la-ecuación-del-criador"><i class="fa fa-check"></i><b>12.7</b> La forma generalizada de la ecuación del criador</a></li>
<li class="chapter" data-level="12.8" data-path="correlacionada.html"><a href="correlacionada.html#conclusión-11"><i class="fa fa-check"></i><b>12.8</b> Conclusión</a></li>
<li class="chapter" data-level="12.9" data-path="correlacionada.html"><a href="correlacionada.html#actividades-11"><i class="fa fa-check"></i><b>12.9</b> Actividades</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="13" data-path="selartifII.html"><a href="selartifII.html"><i class="fa fa-check"></i><b>13</b> Selección Artificial II</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="13.1" data-path="selartifII.html"><a href="selartifII.html#criterios-y-objetivos-de-selección"><i class="fa fa-check"></i><b>13.1</b> Criterios y objetivos de selección</a></li>
<li class="chapter" data-level="13.2" data-path="selartifII.html"><a href="selartifII.html#selección-basada-en-un-solo-tipo-de-fuente-de-información"><i class="fa fa-check"></i><b>13.2</b> Selección basada en un solo tipo de fuente de información</a></li>
<li class="chapter" data-level="13.3" data-path="selartifII.html"><a href="selartifII.html#combinando-la-información-proporcionada-por-diferentes-tipos-de-parientes"><i class="fa fa-check"></i><b>13.3</b> Combinando la información proporcionada por diferentes tipos de parientes</a></li>
<li class="chapter" data-level="13.4" data-path="selartifII.html"><a href="selartifII.html#métodos-de-selección-para-varias-características"><i class="fa fa-check"></i><b>13.4</b> Métodos de selección para varias características</a></li>
<li class="chapter" data-level="13.5" data-path="selartifII.html"><a href="selartifII.html#índices-de-selección-para-múltiples-características"><i class="fa fa-check"></i><b>13.5</b> Índices de selección para múltiples características</a></li>
<li class="chapter" data-level="13.6" data-path="selartifII.html"><a href="selartifII.html#métodos-y-técnicas-avanzadas-de-selección"><i class="fa fa-check"></i><b>13.6</b> Métodos y técnicas avanzadas de selección</a></li>
<li class="chapter" data-level="13.7" data-path="selartifII.html"><a href="selartifII.html#conclusión-12"><i class="fa fa-check"></i><b>13.7</b> Conclusión</a></li>
<li class="chapter" data-level="13.8" data-path="selartifII.html"><a href="selartifII.html#actividades-12"><i class="fa fa-check"></i><b>13.8</b> Actividades</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="14" data-path="endoexo.html"><a href="endoexo.html"><i class="fa fa-check"></i><b>14</b> Endocría, exocría, consanguinidad y depresión endogámica</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="14.1" data-path="endoexo.html"><a href="endoexo.html#el-aumento-de-la-consanguinidad-a-partir-del-número-de-individuos"><i class="fa fa-check"></i><b>14.1</b> El aumento de la consanguinidad a partir del número de individuos</a></li>
<li class="chapter" data-level="14.2" data-path="endoexo.html"><a href="endoexo.html#el-coeficiente-de-consanguinidad-en-razas-lecheras"><i class="fa fa-check"></i><b>14.2</b> El coeficiente de consanguinidad en razas lecheras</a></li>
<li class="chapter" data-level="14.3" data-path="endoexo.html"><a href="endoexo.html#depresión-endogámica"><i class="fa fa-check"></i><b>14.3</b> Depresión endogámica</a></li>
<li class="chapter" data-level="14.4" data-path="endoexo.html"><a href="endoexo.html#exocría-y-heterosis"><i class="fa fa-check"></i><b>14.4</b> Exocría y heterosis</a></li>
<li class="chapter" data-level="14.5" data-path="endoexo.html"><a href="endoexo.html#modelo-genético-de-cruzamientos"><i class="fa fa-check"></i><b>14.5</b> Modelo genético de cruzamientos</a></li>
<li class="chapter" data-level="14.6" data-path="endoexo.html"><a href="endoexo.html#conclusión-13"><i class="fa fa-check"></i><b>14.6</b> Conclusión</a></li>
<li class="chapter" data-level="14.7" data-path="endoexo.html"><a href="endoexo.html#actividades-13"><i class="fa fa-check"></i><b>14.7</b> Actividades</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="15" data-path="GxE.html"><a href="GxE.html"><i class="fa fa-check"></i><b>15</b> Normas de reacción e interacción genotipo x ambiente</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="15.1" data-path="GxE.html"><a href="GxE.html#plasticidad-fenotípica-y-normas-de-reacción"><i class="fa fa-check"></i><b>15.1</b> Plasticidad fenotípica y normas de reacción</a></li>
<li class="chapter" data-level="15.2" data-path="GxE.html"><a href="GxE.html#interacción-gxe-en-dos-ambientes"><i class="fa fa-check"></i><b>15.2</b> Interacción GxE en dos ambientes</a></li>
<li class="chapter" data-level="15.3" data-path="GxE.html"><a href="GxE.html#correlación-genética-a-través-de-dos-ambientes"><i class="fa fa-check"></i><b>15.3</b> Correlación genética a través de dos ambientes</a></li>
<li class="chapter" data-level="15.4" data-path="GxE.html"><a href="GxE.html#genética-cuantitativa-de-la-interacción-gxe"><i class="fa fa-check"></i><b>15.4</b> Genética cuantitativa de la interacción GxE</a></li>
<li class="chapter" data-level="15.5" data-path="GxE.html"><a href="GxE.html#otros-ejemplos-de-interacción-genotipo-ambiente"><i class="fa fa-check"></i><b>15.5</b> Otros ejemplos de interacción genotipo-ambiente</a></li>
<li class="chapter" data-level="15.6" data-path="GxE.html"><a href="GxE.html#conclusión-14"><i class="fa fa-check"></i><b>15.6</b> Conclusión</a></li>
<li class="chapter" data-level="15.7" data-path="GxE.html"><a href="GxE.html#actividades-14"><i class="fa fa-check"></i><b>15.7</b> Actividades</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="apéndice-a-conceptos-matemáticos-básicos.html"><a href="apéndice-a-conceptos-matemáticos-básicos.html"><i class="fa fa-check"></i>Apéndice A: Conceptos matemáticos básicos</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="apéndice-a-conceptos-matemáticos-básicos.html"><a href="apéndice-a-conceptos-matemáticos-básicos.html#fracciones"><i class="fa fa-check"></i>FRACCIONES</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="apéndice-a-conceptos-matemáticos-básicos.html"><a href="apéndice-a-conceptos-matemáticos-básicos.html#proporcionalidad"><i class="fa fa-check"></i>PROPORCIONALIDAD</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="apéndice-a-conceptos-matemáticos-básicos.html"><a href="apéndice-a-conceptos-matemáticos-básicos.html#cifras-significativas-y-redondeo"><i class="fa fa-check"></i>CIFRAS SIGNIFICATIVAS Y REDONDEO</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="apéndice-a-conceptos-matemáticos-básicos.html"><a href="apéndice-a-conceptos-matemáticos-básicos.html#notación-científica"><i class="fa fa-check"></i>NOTACIÓN CIENTÍFICA</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="apéndice-a-conceptos-matemáticos-básicos.html"><a href="apéndice-a-conceptos-matemáticos-básicos.html#ecuaciones"><i class="fa fa-check"></i>ECUACIONES</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="apéndice-a-conceptos-matemáticos-básicos.html"><a href="apéndice-a-conceptos-matemáticos-básicos.html#funciones"><i class="fa fa-check"></i>FUNCIONES</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="apéndice-a-conceptos-matemáticos-básicos.html"><a href="apéndice-a-conceptos-matemáticos-básicos.html#sumatoria-y-productoria"><i class="fa fa-check"></i>SUMATORIA Y PRODUCTORIA</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="cálculo-diferencial-e-integral.html"><a href="cálculo-diferencial-e-integral.html"><i class="fa fa-check"></i>CÁLCULO DIFERENCIAL E INTEGRAL</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="cálculo-diferencial-e-integral.html"><a href="cálculo-diferencial-e-integral.html#límites"><i class="fa fa-check"></i>LÍMITES</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="cálculo-diferencial-e-integral.html"><a href="cálculo-diferencial-e-integral.html#gráfica-de-límites_fx"><i class="fa fa-check"></i>GRÁFICA DE LÍMITES_FX</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="cálculo-diferencial-e-integral.html"><a href="cálculo-diferencial-e-integral.html#derivadas"><i class="fa fa-check"></i>DERIVADAS</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="cálculo-diferencial-e-integral.html"><a href="cálculo-diferencial-e-integral.html#gráfica-de-ptos-críticos"><i class="fa fa-check"></i>GRÁFICA DE PTOS CRÍTICOS</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="cálculo-diferencial-e-integral.html"><a href="cálculo-diferencial-e-integral.html#integrales"><i class="fa fa-check"></i>INTEGRALES</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="cálculo-diferencial-e-integral.html"><a href="cálculo-diferencial-e-integral.html#ecuaciones-diferenciales"><i class="fa fa-check"></i>ECUACIONES DIFERENCIALES</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="apéndice-c-álgebra-lineal-y-geometría-analítica.html"><a href="apéndice-c-álgebra-lineal-y-geometría-analítica.html"><i class="fa fa-check"></i>Apéndice C: Álgebra lineal y geometría analítica</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="apéndice-c-álgebra-lineal-y-geometría-analítica.html"><a href="apéndice-c-álgebra-lineal-y-geometría-analítica.html#matrices"><i class="fa fa-check"></i>MATRICES</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="apéndice-c-álgebra-lineal-y-geometría-analítica.html"><a href="apéndice-c-álgebra-lineal-y-geometría-analítica.html#norma-producto-escalar-y-producto-vectorial"><i class="fa fa-check"></i>NORMA, PRODUCTO ESCALAR Y PRODUCTO VECTORIAL</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="apéndice-c-álgebra-lineal-y-geometría-analítica.html"><a href="apéndice-c-álgebra-lineal-y-geometría-analítica.html#agregar-imagen-vectores"><i class="fa fa-check"></i>AGREGAR IMAGEN VECTORES</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="apéndice-c-álgebra-lineal-y-geometría-analítica.html"><a href="apéndice-c-álgebra-lineal-y-geometría-analítica.html#transformaciones-lineales"><i class="fa fa-check"></i>TRANSFORMACIONES LINEALES</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="apéndice-c-álgebra-lineal-y-geometría-analítica.html"><a href="apéndice-c-álgebra-lineal-y-geometría-analítica.html#valores-y-vectores-propios"><i class="fa fa-check"></i>VALORES Y VECTORES PROPIOS</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="apéndice-c-álgebra-lineal-y-geometría-analítica.html"><a href="apéndice-c-álgebra-lineal-y-geometría-analítica.html#derivada-de-la-forma-cuadrática"><i class="fa fa-check"></i>DERIVADA DE LA FORMA CUADRÁTICA</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="apéndice-d-probabilidad-y-estadística.html"><a href="apéndice-d-probabilidad-y-estadística.html"><i class="fa fa-check"></i>Apéndice D: Probabilidad y estadística</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="" data-path="apéndice-d-probabilidad-y-estadística.html"><a href="apéndice-d-probabilidad-y-estadística.html#probabilidad-y-conteo"><i class="fa fa-check"></i>PROBABILIDAD Y CONTEO</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="apéndice-d-probabilidad-y-estadística.html"><a href="apéndice-d-probabilidad-y-estadística.html#variables-aleatorias"><i class="fa fa-check"></i>VARIABLES ALEATORIAS</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="apéndice-d-probabilidad-y-estadística.html"><a href="apéndice-d-probabilidad-y-estadística.html#estimadores"><i class="fa fa-check"></i>ESTIMADORES</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="16" data-path="bibliografia.html"><a href="bibliografia.html"><i class="fa fa-check"></i><b>16</b> Bibliografía</a></li>
<li class="divider"></li>
<li><a href="https://github.com/rstudio/bookdown" target="blank">Published with bookdown</a></li>
</ul>
</nav>
</div>
<div class="book-body">
<div class="body-inner">
<div class="book-header" role="navigation">
<h1>
<i class="fa fa-circle-o-notch fa-spin"></i><a href="./">Introducción a la Genética de Poblaciones y a la Genética Cuantitativa</a>
</h1>
</div>
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<div class="page-inner">
<section class="normal" id="section-">
<div id="dosloci" class="section level1 hasAnchor" number="5">
<h1><span class="header-section-number">Capítulo 5</span> Dinámica de 2 <em>loci</em><a href="dosloci.html#dosloci" class="anchor-section" aria-label="Anchor link to header"></a></h1>
<p>En los capítulos anteriores hemos sentado las bases matemáticas del análisis de la evolución de las frecuencias alélicas en la poblaciones, considerando tanto los fenómenos sistemáticos como los estocásticos. Sin embargo, hasta el momento nuestro modelo fue simplificado en extremo y el tratamiento quedó reducido casi siempre a un <em>locus</em> con un par de alelos. En principio, podríamos pensar que para el tratamiento de más <em>loci</em> alcanzaría con considerar para cada uno de ellos un modelo como el de un <em>locus</em> con dos alelos, como los que hemos trabajado. Eso significaría que nuestros <em>loci</em> son todos independientes unos de otros. Desafortunadamente para el modelado matemático, aunque afortunadamente para nosotros, la meiosis produce un <em>barajado</em> de los alelos en diferentes <em>loci</em>, el cual que puede ocurrir en varios puntos del genoma. Obviamente, la probabilidad de que esos eventos discretos que producen el intercambio de cromátidas ocurran entre dos <em>loci</em> en particular es una función de la <strong>distancia de mapeo</strong> entre ellos (cuanto mayor es dicha distancia, mayor la probabilidad de que ese evento ocurra entre los dos <em>loci</em>).</p>
<p>Es momento entonces de comenzar a extender nuestros modelos a la interacción con otro <em>locus</em> cercano y analizar el tipo de dinámicas que pueden surgir de esta interacción. En general, aún los modelos más simplificados de interacción entre dos <em>loci</em> agregan una complejidad importante al análisis, por lo que nos limitaremos a tratar analíticamente los casos más sencillos, mientras que recurriremos a aproximaciones basadas en el modelado computacional en aquellos casos que se complique más allá de nuestras posibilidades. Una nota de advertencia antes de empezar: gran parte del material de este capítulo se encuentra basado en el libro de John H. Gillespie <span class="citation">(<a href="#ref-Gillespie2004">John H. Gillespie 2004</a>)</span>, que es uno de los pocos textos que lo trata como un tema mereciendo un capítulo, la mayoría de ellos apenas considerándolo en alguna sección. Si bien la decisión de qué temas tratar y su profundidad es algo arbitraria, las posibles consecuencias evolutivas de los fenómenos asociados no son despreciables y por lo tanto entendimos que merece este tratamiento preferencial.<br />
</p>
<div class="boxobjetivos">
<div class="boxobjetivos-header">
<p><strong>OBJETIVOS DEL CAPÍTULO</strong></p>
</div>
<p><span class="math inline">\(\square\)</span> Introducir el concepto de desequilibrio de ligamiento entre <em>loci</em> y discutir su relevancia biológica.
</p>
<p><span class="math inline">\(\square\)</span> Plantear un modelo para la relación entre el desequilibrio de ligamiento y la tasa de recombinación <span class="math inline">\(r\)</span> entre dos loci, así como su evolución en el tiempo.
</p>
<p><span class="math inline">\(\square\)</span> Presentar medidas para determinar la significancia del desequilibrio de ligamiento entre dos <em>loci</em>, analizando las ventajas y desventajas de los mismos.
</p>
<p><span class="math inline">\(\square\)</span> Analizar la relación entre selección y desequilibrio de ligamiento. Se planteará un modelo matemático explícito para un caso sencillo: selección en un locus e impacto en el desequilibrio de ligamiento con un segundo locus neutral.
</p>
<p><span class="math inline">\(\square\)</span> Discutir diferentes escenarios biológicos, además de la proximidad física, que pueden dar como resultado el desequilibrio de ligamiento entre dos o más <em>loci</em>.</p>
</div>
<div id="desequilibrio-de-ligamiento-y-recombinación" class="section level2 hasAnchor" number="5.1">
<h2><span class="header-section-number">5.1</span> Desequilibrio de ligamiento y recombinación<a href="dosloci.html#desequilibrio-de-ligamiento-y-recombinación" class="anchor-section" aria-label="Anchor link to header"></a></h2>
<p>En los organismos diploides y con ploidías mayores, durante la meiosis se produce un fenómeno fundamental para la evolución: la <strong>recombinación</strong>. Este proceso se encuentra esquematizado en la Figura <a href="dosloci.html#fig:recombinacion">5.1</a>. En los organismos diploides todas las células nucleadas, con excepción de los gametos, cuentan con una dotación aproximadamente duplicada, la mitad proveniente de la <strong>hembra</strong> y la otra mitad del <strong>macho</strong>. Como recordarás del curso de <strong>Genética I</strong>, durante la <strong>meiosis I</strong> ocurre ocasionalmente (frecuentemente) la unión física de los cromosomas homólogos en algunos puntos (<em>e.g.</em>, en mamíferos usualmente en el orden del número de brazos cromosómicos) llamados <strong>quiasmas</strong> y mediante un proceso complejo se produce un intercambio entre cromátidas no-hermanas. Esto lleva a combinar de una manera diferente los alelos respecto a su arreglo original <strong>hembra-macho</strong>, existiendo ahora fragmentos de uno y de otro en los gametos recombinados.</p>
<div class="figure" style="text-align: center"><span style="display:block;" id="fig:recombinacion"></span>
<img src="figuras/recombinacion2.png" alt="Proceso de recombinación durante la meiosis. Durante la meiosis los cromosomas homólogos se aparean y se dan intercambios entre crómatidas no-hermanas, a partir de una unión física de los mismos llamada quiasma. En esta representación dos loci, A y B, se encuentran a los lados del punto de recombinación. Los alelos son para cada uno de ellos dos posibles (alelos \(1\) en azul, alelos \(2\) en verde). Luego de finalizada la meiosis contamos con 4 gametos haploides, en nuestro caso dos recombinantes y dos idénticos a los parentales.." width="70%" />
<p class="caption">
Figura 5.1: Proceso de recombinación durante la meiosis. Durante la meiosis los cromosomas homólogos se aparean y se dan intercambios entre crómatidas no-hermanas, a partir de una unión física de los mismos llamada <strong>quiasma</strong>. En esta representación dos <em>loci</em>, <strong>A</strong> y <strong>B</strong>, se encuentran a los lados del punto de recombinación. Los alelos son para cada uno de ellos dos posibles (alelos <span class="math inline">\(1\)</span> en azul, alelos <span class="math inline">\(2\)</span> en verde). Luego de finalizada la meiosis contamos con 4 gametos haploides, en nuestro caso dos recombinantes y dos idénticos a los parentales..
</p>
</div>
<p>Este es un proceso aleatorio y los lugares donde ocurren los quiasmas también lo son, aunque no necesariamente con la misma probabilidad para cada punto o región del genoma. La importancia evolutiva de este fenómeno es evidente: la posibilidad de combinar en diferentes formas alelos beneficiosos surgidos en diferentes lugares del mismo cromosoma nos aporta tanto en el efecto aditivo de los mismos como en el efecto agregado de la combinación; este último (estadísticamente el efecto de la <strong>interacción</strong> entre <em>loci</em>), es desde el punto de vista genético la <strong>epistasis</strong>, algo que veremos en el capítulo <a href="modelogenbas.html#modelogenbas">El Modelo Genético Básico</a>.</p>
<p>En la Figura <a href="dosloci.html#fig:linkdeseq">5.2</a> se presenta el modelo simplificado con el que vamos a trabajar en la mayor parte de este capítulo.</p>
<div class="figure" style="text-align: center"><span style="display:block;" id="fig:linkdeseq"></span>
<img src="figuras/linkagedesequilibrium2.png" alt="Modelo de dos loci con dos alelos cada uno. Las frecuencias de las 4 combinaciones posibles aparecen a la derecha. Los gametos que aparecen en fase de acoplamiento son el 1 y el 4, mientras que el 2 y 3 están en fase de repulsión. El parámetro \(r\) es la probabilidad de producir un gameto recombinante por meiosis. \(p_1=x_1+x_2\) es la frecuencia del alelo \(A_1\) en el primer locus, mientras que \(p_2=x_1+x_3\) es la frecuencia del alelo \(B_1\), en el segundo locus." width="70%" />
<p class="caption">
Figura 5.2: Modelo de dos <em>loci</em> con dos alelos cada uno. Las frecuencias de las 4 combinaciones posibles aparecen a la derecha. Los gametos que aparecen en <strong>fase de acoplamiento</strong> son el 1 y el 4, mientras que el 2 y 3 están en <strong>fase de repulsión</strong>. El parámetro <span class="math inline">\(r\)</span> es la probabilidad de producir un gameto recombinante por meiosis. <span class="math inline">\(p_1=x_1+x_2\)</span> es la frecuencia del alelo <span class="math inline">\(A_1\)</span> en el primer <em>locus</em>, mientras que <span class="math inline">\(p_2=x_1+x_3\)</span> es la frecuencia del alelo <span class="math inline">\(B_1\)</span>, en el segundo <em>locus</em>.
</p>
</div>
<p>Tenemos dos <em>loci</em> que asumimos en un principio relativamente cerca en el mismo cromosoma. El primer <em>locus</em> que denotaremos con la letra <span class="math inline">\(A\)</span> tiene dos alelos, <span class="math inline">\(A_1\)</span> y <span class="math inline">\(A_2\)</span>, con frecuencias <span class="math inline">\(p_1\)</span> y <span class="math inline">\(q_1=1-p_1\)</span>. El segundo <em>locus</em>, que llamaremos <span class="math inline">\(B\)</span>, tiene también dos alelos, <span class="math inline">\(B_1\)</span> y <span class="math inline">\(B_2\)</span>, con frecuencias <span class="math inline">\(p_2\)</span> y <span class="math inline">\(q_2=1-p_2\)</span>. <strong>Notar que el subíndice en las frecuencias se refiere al <em>locus</em>, </strong>mientras que usamos las letras <span class="math inline">\(p\)</span> y <span class="math inline">\(q\)</span> para los alelos existentes en cada <em>locus</em>.</p>
<p>A las frecuencias de los <span class="math inline">\(2\)</span>x<span class="math inline">\(2=4\)</span> gametos posibles las denominamos <span class="math inline">\(x_1\)</span> (gameto <span class="math inline">\(A_1B_1\)</span>), <span class="math inline">\(x_2\)</span> (gameto <span class="math inline">\(A_1B_2\)</span>), <span class="math inline">\(x_3\)</span> (gameto <span class="math inline">\(A_2B_1\)</span>) y <span class="math inline">\(x_4\)</span> (gameto <span class="math inline">\(A_2B_2\)</span>), de modo que <span class="math inline">\(x_1+x_2+x_3+x_4=1\)</span>. A la fracción de gametos recombinantes en la meiosis le llamamos <span class="math inline">\(r\)</span>, con <span class="math inline">\(0 \leqslant r \leqslant \frac{1}{2}\)</span>. Si bien en teoría <span class="math inline">\(r\)</span> puede ser mayor a <span class="math inline">\(0,50\)</span> (si la recombinación ocurre en los dos pares de cromátidas no-hermanas), se trataría de un fenómeno bastante infrecuente y de ahí la restricción. Más aún, en este capítulo vamos a despreciar la posibilidad de los dobles recombinantes. Si bien es una aproximación, la misma es razonable ya que vamos a trabajar básicamente con <em>loci</em> a relativamente poca distancia. A los gametos que poseen los mismos subíndices en los dos <em>loci</em> los llamamos gametos en <strong>fase de acoplamiento</strong> y a los que poseen distintos subíndices los llamamos en <strong>fase de repulsión</strong>. Tengamos en cuenta que se trata de una distinción arbitraria y simplemente la tomamos para poder describir mejor nuestro modelo, pero en la realidad no existe tal distinción (los alelos no tienen subíndices en la realidad, y a cuál de ellos le asignamos el 1 y a cuál el 2 es completamente arbitrario).</p>
<p>Como vemos en la Figura <a href="dosloci.html#fig:linkdeseq">5.2</a>, la frecuencia de los gametos <span class="math inline">\(A_1B_1\)</span> está definida por <span class="math inline">\(x_1\)</span>. Si entre los dos <em>loci</em> no existiese ningún tipo de asociación física ni estadística (<em>i.e.</em>, <strong>si no estuviesen ligados</strong>) o se encontrasen en <strong>equilibrio de ligamiento</strong>, entonces la probabilidad de obtener un gameto <span class="math inline">\(A_1B_1\)</span> sería simplemente el producto de tener un alelo <span class="math inline">\(A_1\)</span> multiplicado por la probabilidad de tener un <span class="math inline">\(B_1\)</span>, es decir <span class="math inline">\(x_1=p_1p_2\)</span> (recordar que <span class="math inline">\(p_1\)</span> es la frecuencia de <span class="math inline">\(A_1\)</span> y <span class="math inline">\(p_2\)</span> es la frecuencia de <span class="math inline">\(B_1\)</span>). Como ya sabemos, si nuestros <em>loci</em> se encuentran en el mismo cromosoma la probabilidad de que ocurra un <strong><em>“crossover”</em></strong> entre ellos, y por lo tanto una recombinación, no es en general despreciable, pero claramente también existe la probabilidad de que ello no ocurra y que por lo tanto vayan a los gametos en la configuración existente en la generación actual.</p>
<p>Veamos ahora cómo podemos expresar la frecuencia del gameto <span class="math inline">\(A_1B_1\)</span> en la siguiente generación, después de una ronda de apareamiento al azar, en función de la frecuencia en la generación anterior. Existen dos posibilidades mutuamente excluyentes para que en la nueva generación aparezca un gameto <span class="math inline">\(A_1B_1\)</span>: <em>a)</em> que se trate de gametos <span class="math inline">\(A_1B_1\)</span> en la generación previa y que no recombinaron (con probabilidad <span class="math inline">\((1-r) x_1\)</span>), y <em>b)</em> que se trate de un evento de recombinación (con probabilidad <span class="math inline">\(r\)</span>) que arroje <span class="math inline">\(A_1B_1\)</span> (cuya probabilidad es <span class="math inline">\(p_1p_2\)</span>); como dichos eventos son independientes, su probabilidad conjunta es <span class="math inline">\(rp_1p_2\)</span>. Poniendo en conjunto las consideraciones de los escenarios <em>a)</em> y <em>b)</em>, tenemos que la probabilidad de <span class="math inline">\(A_1B_1\)</span> en la generación siguiente (que llamaremos <span class="math inline">\(x'_1\)</span>) es</p>
<p><span class="math display" id="eq:deslig1">\[\begin{equation}
x'_1=(1-r)x_1+rp_1p_2
\tag{5.1}
\end{equation}\]</span></p>
<p>Claramente, aplicando la misma lógica, las ecuaciones para el resto de las combinaciones de alelos serán</p>
<p><span class="math display" id="eq:deslig2">\[
\begin{split}
x'_2=(1-r)x_2+rp_1q_2\\
x'_3=(1-r)x_3+rq_1p_2\\
x'_4=(1-r)x_4+rq_1q_2
\end{split}
\tag{5.2}
\]</span></p>
<p>En palabras, la lógica que siguen estas ecuaciones es: a la fracción del mismo gameto que no recombinó le sumamos la proporción de recombinantes del producto de los alelos que forman el gameto.</p>
<p>Veamos ahora qué ocurre con el cambio de frecuencia del gameto <span class="math inline">\(A_1B_1\)</span>. La nueva frecuencia es <span class="math inline">\(x'_1\)</span> y la anterior <span class="math inline">\(x_1\)</span>, por lo que sustituyendo el resultado de <a href="dosloci.html#eq:deslig1">(5.1)</a>, la diferencia será</p>
<p><span class="math display" id="eq:deslig3">\[
\begin{split}
\Delta_r x_1=x'_1-x_1=(1-r)x_1+rp_1p_2-x_1= x_1 -rx_1 + rp_1p_2 - x_1 \Leftrightarrow \\
\Delta_r x_1=-r(x_1-p_1p_2)
\end{split}
\tag{5.3}
\]</span></p>
<p>Esta formulación nos permite una primera definición del desequilibrio de ligamiento</p>
<p><span class="math display" id="eq:desligD">\[\begin{equation}
D=x_1-p_1p_2
\tag{5.4}
\end{equation}\]</span></p>
<p>cuya lógica es sencilla: la diferencia entre la frecuencia real del gameto <span class="math inline">\(A_1B_1\)</span> y la frecuencia esperada si los dos <em>loci</em> fuesen independientes (que es el producto de la frecuencia de los alelos <span class="math inline">\(A_1\)</span> y <span class="math inline">\(B_1\)</span>, <span class="math inline">\(p_1\)</span> y <span class="math inline">\(p_2\)</span>). Sustituyendo en la ecuación <a href="dosloci.html#eq:deslig3">(5.3)</a> la definición de <span class="math inline">\(D\)</span>, tenemos ahora</p>
<p><span class="math display" id="eq:deslig4">\[\begin{equation}
\Delta_r x_1=-rD
\tag{5.5}
\end{equation}\]</span></p>
<p>La interpretación de esta ecuación es intuitiva: la frecuencia de los gametos en fase de acoplamiento disminuirá en proporción al producto de la fracción de recombinación y del desequilibrio de ligamiento. Por lo tanto, la diferencia respecto a lo esperado bajo independencia irá disminuyendo en cada generación. Otra forma sencilla de verlo es la siguiente. En el equilibrio, no habrá más cambios en la frecuencia de los gametos de generación a generación, o lo que es lo mismo <span class="math inline">\(\Delta_r x_1=-rD=0\)</span>. Excepto el caso trivial de <span class="math inline">\(r=0\)</span> (<em>i.e.</em>, en ausencia de recombinación), <span class="math inline">\(\Delta_r x_1=0 \Leftrightarrow D=0\)</span>, o lo que es lo mismo</p>
<p><span class="math display" id="eq:deslig5">\[\begin{equation}
D=0 \Leftrightarrow x_1-p_1p_2=0 \Leftrightarrow x_1=p_1p_2
\tag{5.6}
\end{equation}\]</span></p>
<p>Es decir, la condición de equilibrio es que la frecuencia del gameto (en este caso <span class="math inline">\(A_1B_1\)</span>, con frecuencia <span class="math inline">\(x_1\)</span>), sea igual al producto de las frecuencias de los alelos que lo componen, en nuestro caso <span class="math inline">\(A_1\)</span> (frecuencia <span class="math inline">\(p_1\)</span>) y <span class="math inline">\(B_1\)</span> (frecuencia <span class="math inline">\(p_2\)</span>).</p>
<p>Si trabajamos sobre la ecuación <a href="dosloci.html#eq:desligD">(5.4)</a>, podemos ahora definir la frecuencia del gameto <span class="math inline">\(A_1B_1\)</span> como</p>
<p><span class="math display" id="eq:deslig6">\[\begin{equation}
x_1=p_1p_2+D
\tag{5.7}
\end{equation}\]</span></p>
<p>Es decir, la frecuencia de cada gameto será lo esperado de las frecuencias de los alelos que lo conforman (en este caso <span class="math inline">\(A_1\)</span> y <span class="math inline">\(B_1\)</span>), más el aporte del desequilibrio de ligamiento <span class="math inline">\(D\)</span>. Naturalmente este concepto se puede extender a los otros gametos, por lo que las frecuencias serán</p>
<div class="equationbox">
<p><span class="math display" id="eq:deslig7">\[
\begin{split}
x_1 = p_1q_1+D \\
x_2=p_1q_2-D \\
x_3=q_1p_2-D \\
x_4=q_1q_2+D
\end{split}
\tag{5.8}
\]</span></p>
</div>
<p>El signo negativo para <span class="math inline">\(D\)</span> en los gametos que están en <strong>fase de repulsión</strong> se explica porque el exceso de los gametos que están en <strong>fase de acoplamiento</strong> debe provenir de algún lado.</p>
<p>Para entender mejor la relación entre los gametos en fases de acoplamiento y repulsión con el desequilibrio de ligamiento, veamos si podemos probar la siguiente conjetura</p>
<p><span class="math display" id="eq:deslig8">\[\begin{equation}
D=x_1x_4-x_2x_3
\tag{5.9}
\end{equation}\]</span></p>
<p>En palabras, nuestra conjetura es que el desequilibrio de ligamiento es igual al producto de las frecuencias de los gametos en <strong>fase de acoplamiento</strong> menos el producto de las frecuencias de los gametos en <strong>fase de repulsión</strong>. Para probarlo, podemos igualar la expresión de la ecuación <a href="dosloci.html#eq:deslig8">(5.9)</a> con nuestra anterior definición en función de <span class="math inline">\(x_1\)</span>, como aparece en la ecuación <a href="dosloci.html#eq:desligD">(5.4)</a></p>
<p><span class="math display" id="eq:deslig9">\[\begin{equation}
D=x_1x_4-x_2x_3\overset{?}{=}x_1-p_1p_2=D
\tag{5.10}
\end{equation}\]</span></p>
<p>Si recordamos que <span class="math inline">\(p_1=x_1+x_2\)</span> y que <span class="math inline">\(p_2=x_1+x_3\)</span>, reemplazando en la expresión <span class="math inline">\(x_1 - p_1p_2\)</span>, llegamos a que</p>
<p><span class="math display" id="eq:deslig10">\[\begin{equation}
x_1-p_1p_2=x_1-(x_1+x_2)(x_1+x_3)=x_1-x_1^2-x_1x_3-x_1x_2-x_2x_3
\tag{5.11}
\end{equation}\]</span></p>
<p>Si sacamos factor común <span class="math inline">\(x_1\)</span> en esta última expresión, tenemos</p>
<p><span class="math display" id="eq:deslig11">\[\begin{equation}
x_1-x_1^2-x_1x_3-x_1x_2-x_2x_3=x_1(1-x_1-x_2-x_3)-x_2x_3
\tag{5.12}
\end{equation}\]</span></p>
<p>Como la suma de frecuencias de los gametos debe ser igual a uno (<em>i.e.</em>, <span class="math inline">\(x_1+x_2+x_3+x_4=1\)</span>), tenemos que <span class="math inline">\(x_4=1-x_1-x_2-x_3\)</span>. Sustituyendo en la ecuación <a href="dosloci.html#eq:deslig11">(5.12)</a> los términos entre paréntesis, tenemos</p>
<p><span class="math display" id="eq:deslig12">\[\begin{equation}
x_1(1-x_1-x_2-x_3)-x_2x_3=x_1x_4-x_2x_3
\tag{5.13}
\end{equation}\]</span></p>
<p>Es decir, hemos probado la conjetura de la ecuación <a href="dosloci.html#eq:deslig9">(5.10)</a> y por lo tanto se confirma la validez de plantear</p>
<div class="equationbox">
<p><span class="math display" id="eq:deslig13">\[\begin{equation}
D=x_1x_4-x_2x_3
\tag{5.14}
\end{equation}\]</span></p>
</div>
<p>Veamos si este resultado nos sirve para verificar alguna de las ecuaciones que aparecen en <a href="dosloci.html#eq:deslig7">(5.8)</a>, la primera de ellas, por ejemplo. Si sustituimos en la misma <span class="math inline">\(D=x_1x_4-x_2x_3\)</span> y utilizamos algunas de las identidades planteadas anteriormente, tenemos</p>
<p><span class="math display">\[x_2=p_1q_2-D=p_1q_2-x_1x_4+x_2x_3=(x_1+x_2)(x_2+x_4)-x_1x_4+x_2x_3\]</span>
<span class="math display" id="eq:deslig14">\[\begin{equation}
x_2=x_1x_2+x_2^2+ x_1x_4 +x_2x_4 - x_1x_4 +x_2x_3=x_2(x_1+x_2+x_3+x_4)
\tag{5.15}
\end{equation}\]</span></p>
<p>Y recordando que <span class="math inline">\(x_1+x_2+x_3+x_4=1\)</span>, entonces</p>
<p><span class="math display" id="eq:deslig15">\[\begin{equation}
x_2=x_2 \cdot (x_1+x_2+x_3+x_4)=x_2 \cdot (1)=x_2
\tag{5.16}
\end{equation}\]</span></p>
<p>que es lo que queríamos verificar. El procedimiento es el mismo para el resto de las ecuaciones.</p>
<p>Resumiento, las formas de expresar las frecuencias de los gametos en función de <span class="math inline">\(p_i\)</span>, <span class="math inline">\(q_i\)</span> y <span class="math inline">\(D\)</span> aparecen en el siguiente cuadro que resume las ecuaciones <a href="dosloci.html#eq:deslig6">(5.7)</a> y <a href="dosloci.html#eq:deslig7">(5.8)</a>.</p>
<table class="table" style="margin-left: auto; margin-right: auto;">
<thead>
<tr>
<th style="text-align:left;">
Gametos
</th>
<th style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(A_1B_1\)</span>
</th>
<th style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(A_1B_2\)</span>
</th>
<th style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(A_2B_1\)</span>
</th>
<th style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(A_2B_2\)</span>
</th>
</tr>
</thead>
<tbody>
<tr>
<td style="text-align:left;">
$ $ (<span class="math inline">\(D\)</span>)
</td>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(p_1p_2+D\)</span>
</td>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(p_1q_2-D\)</span>
</td>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(q_1p_2-D\)</span>
</td>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(q_1q_2+D\)</span>
</td>
</tr>
</tbody>
</table>
<p>Puesto en conjunto con la ecuación <a href="dosloci.html#eq:deslig13">(5.14)</a>, los resultados del cuadro anterior nos confirman que cuando <span class="math inline">\(D\)</span> es positivo el desequilibrio de ligamiento produce un exceso de gametos en <strong>fase de acoplamiento</strong> respecto a lo esperado si no existiese ese <strong>ligamiento</strong>. Este exceso debe compensarse con un déficit de gametos en <strong>fase de repulsión</strong>. Cuando <span class="math inline">\(D\)</span> es negativo, se trata de la situación inversa (recordar que la definición de que pares de gametos consideramos en en <strong>fase de acoplamiento</strong> o en en <strong>fase de repulsión</strong> es algo completamente arbitrario a nivel molecular).</p>
<p>El otro resultado importante que se desprende del cuadro es el que tiene que ver con los máximos y mínimos para <span class="math inline">\(D\)</span>. Como <span class="math inline">\(x_i \geqslant 0\)</span> para todos los <span class="math inline">\(i \in {1 \cdots 4}\)</span> ya que son la frecuencias de los gametos, entonces</p>
<p><span class="math display">\[0 \leqslant x_1=p_1p_2+D \Leftrightarrow D \geqslant -p_1p_2\]</span>
<span class="math display">\[0 \leqslant x_2=p_1q_2-D \Leftrightarrow D \leqslant p_1q_2\]</span>
<span class="math display">\[0 \leqslant x_3=q_1p_2-D \Leftrightarrow D \leqslant q_1p_2\]</span>
<span class="math display" id="eq:desligp1">\[\begin{equation}
0 \leqslant x_4=q_1q_2+D \Leftrightarrow D \geqslant -q_1q_2
\tag{5.17}
\end{equation}\]</span></p>
<p>Los resultados de <a href="dosloci.html#eq:desligp1">(5.17)</a> implican que, agrupándolos por condición,</p>
<div class="equationbox">
<p><span class="math display" id="eq:desligp2">\[\begin{equation}
\begin{cases}
D_\text{mín}=\text{máximo}(-p_1p_2,-q_1q_2) \\
D_\text{máx}=\text{mínimo}(p_1q_2,q_1p_2)
\end{cases}
\tag{5.18}
\end{equation}\]</span></p>
</div>
<p>Claramente, <span class="math inline">\(D_\text{máx}\)</span> y <span class="math inline">\(D_\text{mín}\)</span> dependen ambas de las frecuencias de los alelos, <span class="math inline">\(p_1\)</span> y <span class="math inline">\(p_2\)</span>, que son específicas a cada situación. Sin embargo, podríamos variar <span class="math inline">\(p_1\)</span>y <span class="math inline">\(p_2\)</span> a nuestro antojo para ver cuáles son el máximo y el mínimo teóricos de <span class="math inline">\(D\)</span>. La función bivariada (porque depende de <span class="math inline">\(p_1\)</span> y <span class="math inline">\(p_2\)</span>) para <span class="math inline">\(D_\text{máx}\)</span> tiene un máximo cuando <span class="math inline">\(p_1=\frac{1}{2}=q_1;\ p_2=\frac{1}{2}=q_2\)</span> y el valor es entonces <span class="math inline">\(D_\text{máx}=0,25\)</span>, como se aprecia en la Figura <a href="dosloci.html#fig:superficieDmax">5.3</a>. A su vez, para <span class="math inline">\(D_\text{mín}\)</span> su valor mínimo teórico es también cuando <span class="math inline">\(p_1=\frac{1}{2}=q_1;\ p_2=\frac{1}{2}=q_2\)</span> y equivale a <span class="math inline">\(D_\text{mín}=-0,25\)</span>. En palabras, el valor absoluto del desequilibrio de ligamiento <strong>puede</strong> ser máximo cuando las frecuencias de los dos alelos equivalen a <span class="math inline">\(0,5\)</span> en ambos <em>loci</em>.</p>
<div class="figure" style="text-align: center"><span style="display:block;" id="fig:superficieDmax"></span>
<img src="figuras/superficieDmax2.png" alt="Superficie para el valor de \(D_\text{máx}\) en función de las frecuencias del alelos \(A_1\) (\(p_1\)) y \(B_1\) (\(p_2\)). Se aprecia claramente la simetría de la figura, así como el máximo único en \(p_1=q_1=p_2=q_2=\frac{1}{2}\)." width="80%" />
<p class="caption">
Figura 5.3: Superficie para el valor de <span class="math inline">\(D_\text{máx}\)</span> en función de las frecuencias del alelos <span class="math inline">\(A_1\)</span> (<span class="math inline">\(p_1\)</span>) y <span class="math inline">\(B_1\)</span> (<span class="math inline">\(p_2\)</span>). Se aprecia claramente la simetría de la figura, así como el máximo único en <span class="math inline">\(p_1=q_1=p_2=q_2=\frac{1}{2}\)</span>.
</p>
</div>
<div id="ejemplo-5.1" class="section level4 unnumbered hasAnchor">
<h4>Ejemplo 5.1<a href="dosloci.html#ejemplo-5.1" class="anchor-section" aria-label="Anchor link to header"></a></h4>
<p>En un análisis genómico de dos <em>loci</em> (<strong>A</strong> y <strong>B</strong>) físicamente cercanos en el mismo cromosoma autosomal, ambos con dos alelos, de una especie diploide se encontraron los siguientes conteos para los haplotipos posibles</p>
<p><span class="math display">\[\bf{A_1B_1}=300\]</span>
<span class="math display">\[\bf{A_1B_2}=140\]</span>
<span class="math display">\[\bf{A_2B_1}=260\]</span>
<span class="math display">\[\bf{A_2B_2}=280\]</span></p>
<p>Calcular las frecuencias de los alelos. ¿Es la frecuencia de los haplotipos la esperada en base a estas frecuencias? ¿Hay desequilibrio de ligamiento entre estos <em>loci</em> y si es así cuánto vale? ¿Hay exceso o déficit de los gametos en fase de acomplamiento? ¿Cuánto es el <span class="math inline">\(D_\text{máx}\)</span> posible para este par de <em>loci</em>?</p>
<p>Llamemos <span class="math inline">\(x_1\)</span> a la frecuencia de <span class="math inline">\(A_1B_1\)</span>, <span class="math inline">\(x_2\)</span> a la de <span class="math inline">\(A_1B_2\)</span>, <span class="math inline">\(x_3\)</span> a la de <span class="math inline">\(A_2B_1\)</span> y <span class="math inline">\(x_4\)</span> a la de <span class="math inline">\(A_2B_2\)</span>, con <span class="math inline">\(x_i=N_i/N\)</span>. La frecuencia de <span class="math inline">\(A_1\)</span> (primer <em>locus</em>), <span class="math inline">\(p_1=x_1+x_2\)</span>, es decir</p>
<p><span class="math display">\[\begin{equation}
p_1=x_1+x_2=\frac{N_1}{N}+\frac{N_2}{N}=\frac{300}{980}+\frac{140}{980} \approx 0,449
\end{equation}\]</span></p>
<p>Por lo tanto, <span class="math inline">\(q_1=1-p_1=1-0,449=0,551\)</span>. Para el alelo <span class="math inline">\(B_1\)</span> (segundo <em>locus</em> ) será</p>
<p><span class="math display">\[\begin{equation}
p_2=x_1+x_3=\frac{N_1}{N}+\frac{N_3}{N}=\frac{300}{980}+\frac{260}{980}=0,571
\end{equation}\]</span></p>
<p>y entonces <span class="math inline">\(q_2=1-p_2=1-0,571=0,429\)</span>.</p>
<p>Las frecuencias “reales” de los 4 gametos (haplotipos) posibles son</p>
<p><span class="math display">\[
\begin{split}
x_1=\frac{N_1}{N}=\frac{300}{980} = 0,306 \\
x_2=\frac{N_2}{N}=\frac{140}{980} = 0,143 \\
x_3=\frac{N_3}{N}=\frac{260}{980} = 0,265 \\
x_4=\frac{N_4}{N}=\frac{280}{980} = 0,286
\end{split}
\]</span></p>
<p>mientras que las esperadas si no existiese desequilibrio de ligamiento serían los productos de las frecuencias de los alelos que los forman, es decir</p>
<p><span class="math display">\[
\begin{split}
\mathbb{E}_1=p_1p_2=0,449 \cdot 0,571 = 0,256 \\
\mathbb{E}_2=p_1q_2=0,449 \cdot 0,429 = 0,193 \\
\mathbb{E}_3=q_1p_2=0,551 \cdot 0,571 = 0,315 \\
\mathbb{E}_4=q_1q_2=0,551 \cdot 0,429 = 0,236
\end{split}
\]</span></p>
<p>Un chequeo obvio es que tanto la suma <span class="math inline">\(\sum_i \mathbb{E}_i=1\)</span> (<span class="math inline">\(0,256+0,193+0,315+0,236=1\)</span>), así como <span class="math inline">\(\sum_i x_i=1\)</span> (<span class="math inline">\(0,306+0,143+0,265+0,286=1\)</span>).</p>
<p>Ahora, podemos armar un cuadro con las frecuencias esperadas y observadas</p>
<table class="table" style="margin-left: auto; margin-right: auto;">
<thead>
<tr>
<th style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(\text{Gametos}\)</span>
</th>
<th style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(A_1B_1\)</span>
</th>
<th style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(A_1B_2\)</span>
</th>
<th style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(A_2B_1\)</span>
</th>
<th style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(A_2B_2\)</span>
</th>
</tr>
</thead>
<tbody>
<tr>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(\text{Frecuencia esperada}\)</span>
</td>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(0,256\)</span>
</td>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(0,193\)</span>
</td>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(0,315\)</span>
</td>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(0,236\)</span>
</td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(\text{Diferencia } (D\text{ o } -D)\)</span>
</td>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(0,050\)</span>
</td>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(-0,050\)</span>
</td>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(-0,050\)</span>
</td>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(0,050\)</span>
</td>
</tr>
</tbody>
</table>
<p>A partir de este cuadro vemos claramente las diferencias entre las frecuencias esperadas y las observadas, que se corresponden con un valor de <span class="math inline">\(D=0,05\)</span>. Los gametos en <strong>fase de acoplamiento</strong>, es decir <span class="math inline">\(A_1B_1\)</span> y <span class="math inline">\(A_2B_2\)</span> están en exceso respecto a lo esperado.</p>
<p>De acuerdo a la ecuación <a href="dosloci.html#eq:desligp2">(5.18)</a>, <span class="math inline">\(D_\text{máx}=\text{mínimo}(p_1q_2,q_1p_2)\)</span>, por lo que en nuestro caso</p>
<p><span class="math display">\[
\begin{split}
D_\text{máx}=\text{mínimo}(p_1q_2;q_1p_2)= \text{mínimo}(0,449 \cdot 0,429 ; 0,551 \cdot 0,571) \\
D_\text{máx}=\text{mínimo}(0,1926 ; 0,3146) = 0,1926
\end{split}
\]</span></p>
<hr />
<p>El conteo de los distintos gametos está influido por el azar y por lo tanto lo podemos considerar producto de alguna distribución de probabilidad subyacente. A partir de un conteo de haplotipos (o gametos, por ejemplo) normalmente vamos a derivar no solo las frecuencias de cada uno de ellos, sino que también de los alelos en los distintos <em>loci</em>. En general, al tratarse de un muestreo aleatorio siempre vamos a encontrar valores de <span class="math inline">\(D\)</span> no exactamente iguales a cero, aunque estas diferencias puedan ser mínimas. Eso nos lleva a preguntarnos cómo podemos distinguir cuáles diferencias son estadísticamente significativas, es decir, que si muestreamos toda la población (o con <span class="math inline">\(N \to \infty\)</span>) detectemos aquellas que “realmente” existen. Para eso debemos antes que nada definir que cuál es nuestra hipótesis nula a evaluar, o dicho de otra forma, que esperaríamos nosotros “por defecto”.</p>
<p>En el caso de desequilibrio de ligamiento, la hipótesis nula usual es que los <em>loci</em> considerados se encuentran en equilibrio, o lo que es equivalente, que las frecuencias de los alelos en cada <em>locus</em> son independientes de los resultados en otros <em>loci</em>. Por ejemplo, para el caso de dos <em>loci</em> con dos alelos cada uno, usando la notación anterior, la frecuencia esperada para un gameto <span class="math inline">\(A_1B_1\)</span> sería el producto de la frecuencia de <span class="math inline">\(A_1\)</span> en el primer <em>locus</em> (<span class="math inline">\(p_1\)</span>) por la frecuencia de <span class="math inline">\(B_1\)</span> en el segundo <em>locus</em> (<span class="math inline">\(p_2\)</span>) (<em>i.e.</em>, bajo la hipótesis nula <span class="math inline">\(\mathbb{E}(x_1)=p_1p_2\)</span>). Dado un conteo total de <span class="math inline">\(N\)</span> haplotipos (o gametos), entonces el número esperado de los mismos que sean <span class="math inline">\(A_1B_1\)</span> es <span class="math inline">\(\mathbb{E}(n_1)=p_1p_2N\)</span>. Claramente, siguiendo esta lógica, el conteo esperado (bajo nuestra hipótesis nula) para los otros gametos será <span class="math inline">\(\mathbb{E}(n_2)=p_1q_2N\)</span>, <span class="math inline">\(\mathbb{E}(n_3)=q_1p_2N\)</span> y <span class="math inline">\(\mathbb{E}(n_4)=q_1q_2N\)</span>, con <span class="math inline">\(n_1+n_2+n_3+n_4=N\)</span>. Los conteos observados para nuestros haplotipos (gametos) los hemos notado como <span class="math inline">\(x_1\)</span>, <span class="math inline">\(x_2\)</span>, <span class="math inline">\(x_3\)</span> y <span class="math inline">\(x_4\)</span> respectivamente, por lo que tenemos un conteo observado y uno esperado. Si recuerdas de los cursos de estadística, las anteriores parecen ser las condiciones para la aplicación de un test de independencia. Más aún seguramente recuerdes de esos mismos cursos el test de chi-cuadrado (<span class="math inline">\(\chi^2\)</span>), cuya fórmula lucía</p>
<p><span class="math display" id="eq:chicuad1">\[\begin{equation}
\chi_{gl}^2=\sum_i \frac{(O_i-E_i)^2}{E_i}
\tag{5.19}
\end{equation}\]</span></p>
<p>siendo <span class="math inline">\(gl\)</span> los grados de libertad del test, <span class="math inline">\(O_i\)</span> el conteo observado para la “celda” <span class="math inline">\(i\)</span>, y <span class="math inline">\(E_i\)</span> el esperado para esa misma celda. En nuestro caso, podemos arreglar los datos que observamos en una tabla como la siguiente</p>
<table class="table" style="margin-left: auto; margin-right: auto;">
<thead>
<tr>
<th style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(\text{Gametos}\)</span>
</th>
<th style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(B_1\)</span>
</th>
<th style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(B_2\)</span>
</th>
<th style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(\textbf{Marginal}\)</span>
</th>
</tr>
</thead>
<tbody>
<tr>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(A_2\)</span>
</td>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(x_3N\)</span>
</td>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(x_4N\)</span>
</td>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\((x_3+x_4)N=q_1N\)</span>
</td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(\textbf{Marginal}\)</span>
</td>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\((x_1+x_3)N=p_2N\)</span>
</td>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\((x_2+x_4)N=q_2N\)</span>
</td>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(N\)</span>
</td>
</tr>
</tbody>
</table>
<p>Es de notar que los <span class="math inline">\(x_1N,...,x_4N\)</span> representan los <strong>conteos observados</strong> de los 4 haplotipos posibles (ya que <span class="math inline">\(x_1,...,x_4\)</span> son la frecuencias relativas de los mismos). Al mismo tiempo, los <strong>conteos esperados</strong> estarán dados por el siguiente cuadro</p>
<table class="table" style="margin-left: auto; margin-right: auto;">
<thead>
<tr>
<th style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(\text{Gametos}\)</span>
</th>
<th style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(B_1\)</span>
</th>
<th style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(B_2\)</span>
</th>
<th style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(\textbf{Marginal}\)</span>
</th>
</tr>
</thead>
<tbody>
<tr>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(A_2\)</span>
</td>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(q_1p_2N\)</span>
</td>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(p_2q_2N\)</span>
</td>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(q_1N\)</span>
</td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(\textbf{Marginal}\)</span>
</td>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(p_2N\)</span>
</td>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(q_2N\)</span>
</td>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(N\)</span>
</td>
</tr>
</tbody>
</table>
<p>Con esta configuración de las celdas en una tabla podemos volver a formular la ecuación <a href="dosloci.html#eq:chicuad1">(5.19)</a> para considerar la sumatoria en las <span class="math inline">\(i\)</span> filas y <span class="math inline">\(j\)</span> columnas de la siguiente forma</p>
<p><span class="math display" id="eq:chicuad2">\[\begin{equation}
\chi_{gl}^2=\sum_{i,j} \frac{(O_{i,j}-E_{i,j})^2}{E_{i,j}}=\sum_{i,j} \frac{[O_{i,j}-(m_i*m_j/N)]^2}{(m_i*m_j/N)}
\tag{5.20}
\end{equation}\]</span></p>
<p>donde <span class="math inline">\(m_i,\ (i=1,2)\)</span> y <span class="math inline">\(m_j,\ (j=1,2)\)</span> son los conteos marginales de filas y columnas, respectivamente. En una tabla de 2x2 como la que estamos trabajando, los grados de libertad son <span class="math inline">\(gl=2\)</span>x<span class="math inline">\(2=4-1=3\)</span>, menos <span class="math inline">\(1\)</span> para estimar <span class="math inline">\(p_1\)</span> (<span class="math inline">\(3-1=2\)</span>), menos otro grado de libertad para estimar <span class="math inline">\(p_2\)</span> (<span class="math inline">\(2-1=1\)</span>), por lo que <span class="math inline">\(gl=1\)</span>, con lo que ya tenemos casi todo para nuestro <strong>test de independencia</strong>. Lo único que nos estaría faltando es definir el valor umbral para <span class="math inline">\(p\)</span> que vamos a usar para determinar si la diferencia observada es estadísticamente significativa (a veces conocido como <span class="math inline">\(\alpha\)</span>).</p>
</div>
<div id="ejemplo-5.2" class="section level4 unnumbered hasAnchor">
<h4>Ejemplo 5.2<a href="dosloci.html#ejemplo-5.2" class="anchor-section" aria-label="Anchor link to header"></a></h4>
<p>Con los datos del <a href="dosloci.html#ejemplo-5.1">Ejemplo 5.1</a> determinar si el desequilibrio de ligamiento observado es estadísticamente significativo al valor de <span class="math inline">\(\alpha=1\%\)</span>.</p>
<p>Ordenando los haplotipos observados en una tabla tenemos</p>
<table class="table" style="margin-left: auto; margin-right: auto;">
<thead>
<tr>
<th style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(\text{Gametos}\)</span>
</th>
<th style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(B_1\)</span>
</th>
<th style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(B_2\)</span>
</th>
<th style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(\textbf{Marginal}\)</span>
</th>
</tr>
</thead>
<tbody>
<tr>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(A_2\)</span>
</td>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(260\)</span>
</td>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(280\)</span>
</td>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(540\)</span>
</td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(\textbf{Marginal}\)</span>
</td>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(560\)</span>
</td>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(420\)</span>
</td>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(980\)</span>
</td>
</tr>
</tbody>
</table>
<p>El valor esperado para la celda <span class="math inline">\(i,j\)</span> podemos calcularlos de acuerdo a <span class="math inline">\(E_{i,j}=\frac{m_1*m_j}{N}\)</span>. Por ejemplo, para el haplotipo <span class="math inline">\(A_1B_1\)</span> sería <span class="math inline">\(E_{1,1}=\frac{440*560}{980}=251,43\)</span> Por lo tanto, si lo calculamos para las celdas restantes, los esperados serían</p>
<table class="table" style="margin-left: auto; margin-right: auto;">
<thead>
<tr>
<th style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(\text{Gametos}\)</span>
</th>
<th style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(B_1\)</span>
</th>
<th style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(B_2\)</span>
</th>
<th style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(\textbf{Marginal}\)</span>
</th>
</tr>
</thead>
<tbody>
<tr>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(A_2\)</span>
</td>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(308,57\)</span>
</td>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(231,43\)</span>
</td>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(540\)</span>
</td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(\textbf{Marginal}\)</span>
</td>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(560\)</span>
</td>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(420\)</span>
</td>
<td style="text-align:left;">
<span class="math inline">\(980\)</span>
</td>
</tr>
</tbody>
</table>
<p>Ahora, aplicando la ecuación <a href="dosloci.html#eq:chicuad2">(5.20)</a>,</p>
<p><span class="math display">\[\begin{equation}
\chi_{gl}^2=\sum_{i,j} \frac{(O_{i,j}-E_{i,j})^2}{E_{i,j}}
\end{equation}\]</span></p>
<p>por lo que tenemos que calcular primero los valores de <span class="math inline">\(\frac{(O_{i,j}-E_{i,j})^2}{E_{i,j}}\)</span> y luego sumarlos. Para <span class="math inline">\(i=1,j=1\)</span> tenemos <span class="math inline">\(\frac{(O_{1,1}-E_{1,1})^2}{E_{1,1}}=\frac{(300-251,43)^2}{251,43}=9,38\)</span>. Para <span class="math inline">\(i=1,j=2\)</span> tenemos <span class="math inline">\(\frac{(140-188,57)^2}{188,57}=12,51\)</span>. Para <span class="math inline">\(i=2,j=1\)</span> tenemos <span class="math inline">\(\frac{(260-308,57)^2}{308,57}=7,65\)</span>. Finalmente, para <span class="math inline">\(i=2,j=2\)</span> tenemos <span class="math inline">\(\frac{(280-231,43)^2}{231,43}=10,19\)</span>. Sumando estos valores, tenemos el valor del estadístico</p>
<p><span class="math display">\[\begin{equation}
\chi^2=9,38+12,51+7,65+10,19=39,73
\end{equation}\]</span></p>
<p>Si ahora entramos en una tabla de valores del estadístico <span class="math inline">\(\chi^2\)</span> con <span class="math inline">\(gl=1\)</span>, tenemos que el valor del estadístico correspondiente a <span class="math inline">\(\alpha=0,01\)</span> es <span class="math inline">\(6,635\)</span>. Como nuestro resultado es claramente superior a este valor, es decir está a la derecha de este punto de corte, la diferencia de frecuencias entre lo observado y lo esperado (bajo la hipótesis de independencia de los <em>loci</em>) es estadísticamente significativa y podemos rechazar la hipótesis nula.</p>
<div class="graybox">
<div class="graybox-header">
<p><strong>PARA RECORDAR</strong></p>
</div>
<ul>
<li>Si <span class="math inline">\(x_1\)</span>, <span class="math inline">\(x_2\)</span>, <span class="math inline">\(x_3\)</span> y <span class="math inline">\(x_4\)</span> son las frecuencias de los gametos, con <span class="math inline">\(x_1\)</span> y <span class="math inline">\(x_4\)</span> la de los gametos en <strong>fase de acoplamiento</strong>, entonces el <strong>desequilibrio de ligamiento</strong> es</li>
</ul>
<p><span class="math display">\[\begin{equation}
D=x_1x_4-x_2x_3
\end{equation}\]</span></p>
<ul>
<li>Si <span class="math inline">\(p_1=x_1+x_2\)</span> y <span class="math inline">\(p_2=x_1+x_3\)</span> son las frecuencias de los alelos <span class="math inline">\(A_1\)</span> y <span class="math inline">\(B_1\)</span> respectivamente, entonces</li>
</ul>
<p><span class="math display">\[
\begin{split}
x_1=p_1p_2+D \\
x_2=p_1q_2-D \\
x_3=q_1p_2-D \\
x_4=q_1q_2+D
\end{split}
\]</span></p>
<ul>
<li>El rango de <span class="math inline">\(D\)</span> posibles para cada par de <em>loci</em> depende de las frecuencias de los alelos en los mismos y en particular <span class="math inline">\(D_\text{mín}\)</span> y <span class="math inline">\(D_\text{máx}\)</span> quedan definidos por</li>
</ul>
<p><span class="math display">\[
\begin{split}
D_\text{mín}=\text{máximo}(-p_1p_2,-q_1q_2) \\
D_\text{máx}=\text{mínimo}(p_1q_2,q_1p_2)
\end{split}
\]</span></p>
</div>
</div>
</div>
<div id="la-evolución-en-el-tiempo-del-desequilibrio-de-ligamiento" class="section level2 hasAnchor" number="5.2">
<h2><span class="header-section-number">5.2</span> La evolución en el tiempo del desequilibrio de ligamiento<a href="dosloci.html#la-evolución-en-el-tiempo-del-desequilibrio-de-ligamiento" class="anchor-section" aria-label="Anchor link to header"></a></h2>
<p>A esta altura podemos preguntarnos cómo evolucionará el desequilibrio de ligamiento con el tiempo, en nuestro caso en generaciones. Para eso podemos ver lo que ocurre en una generación. Si llamamos con <span class="math inline">\(x'_1\)</span> a la frecuencia del gameto <span class="math inline">\(A_1B_1\)</span> en la siguiente generación, entonces de acuerdo a lo la ecuación <a href="dosloci.html#eq:deslig6">(5.7)</a> (poniendo “primas” donde corresponda)</p>
<p><span class="math display" id="eq:deslig16">\[\begin{equation}
x'_1=p'_1p'_2+D'=(1-r)(p_1p_2+D)+rp_1p_2
\tag{5.21}
\end{equation}\]</span></p>
<p>trabajando un poco la ecuación, para despejar <span class="math inline">\(D'\)</span> (el desequilibrio de ligamiento en la siguiente generación) llegamos a</p>